A tuberculose é uma das doenças causada pelo agente Mycobacterium tuberculosis responsável na pela morte de milhões de pessoas no mundo todos os
anos. Apesar de possuir esquemas terapêuticos com diferentes medicamentos, com
a intensão de evitar que a bactérias desenvolvam resistência ao fármaco, esse
tratamentos possuem diferentes efeitos adversos, além de possui riscos de uma
não adesão terapêutica devido ao longo período de tratamento (BRASIL, 2011).
A descoberta de um fármaco com estrutura completamente nova
demanda de 10 a 15 anos de esforço de equipes multidisciplinares, envolvendo
investimentos em torno de 500 milhões de dólares, segundo informação divulgada
no XVII International Symposium on Medicianal Chemistry – Barcelona. Os métodos
atuais de busca de novos fármacos contam com forte contribuição dos estudos de
QSAR que visam a identificação de compostos líderes e dão embasamento
físico-químico para o planejamento de análogos mais específicos, com maior
atividade intrínseca ou com melhor perfil farmacológico, aumentando, desta
forma, as chances de sucesso de inserção de novos fármacos no arsenal
terapêutico. Fornece informações sobre os requisitos
estruturais essenciais que permitem uma interação adequada do fármaco no seu
sítio receptor. Esta ferramenta também tem o potencial de planejar teoricamente
novas moléculas que satisfaçam as propriedades eletrônicas e estruturais para
um perfeito encaixe no sítio receptor e resulta em derivados com maior
interesse terapêutico, seja por apresentar maior atividade, menor toxicidade
ou, ainda, por adquirir características farmacotecnicamente mais adequadas. (RODRIGUES,
2001; SILVA, 2013; TAVARES, 2004)
A
tuberculose é uma das doenças recorrentes na atualidade, em 2012 ocorreu 9
milhões de casos novos foram notificados em todo
mundo, e aconteceu cerca de 1,3 milhões de mortes em todo o mundo. Estima-se que um terço da população mundial esteja
infectado com o agente etiológico da doença. E é a principal causa de morte de
pessoas que estão infectadas pelo HIV. (CAVALCANTE;
SILVA, 2013).
Essa doença é um problema de saúde publica
brasileira é a O Brasil é o 19º país em taxas de
incidência, prevalência e mortalidade entre os 22 países de alta carga de
doença e possui cerca de 80% dos casos no mundo ocorrem no país, mais de 50 milhões de pessoas estejam infectadas pelo M. tuberculosis,
com aproximadamente 80 mil casos novos e quatro a cinco mil mortes a cada ano.
Uma doença duas vezes mais
comum em homes do que em mulheres, em sua maioria entre indivíduos economicamente ativos, de 15 a 54 anos. (SANTOS;
VIEIRA; MAÇANEIRO; SOUZA, 2012; ROGERI; et al., 2013.)
A
tuberculose é uma doença granulomatosa caracterizada por necrose caseosa
causada por uma bactéria gram positiva chamada de Mycobacterium tuberculosis,
também conhecido como bacilo de Koch (BK). (Paiva. D. D. 2006)
O complexo M.
tuberculosis e constituído de varias espécies: M. tuberculosis,
M. bovis,
M. africanum e
M. microti. O principal reservatório é o homem. A
tuberculose e transmitida, sobretudo, através do ar. A fala, o espirro e a tosse de um doente de tuberculose pulmonar bacilífera
lança no ar gotículas, contendo no seu interior o bacilo. Calcula-se
que, durante um ano, numa comunidade, um individuo bacilifero poderá infectar,
em media, de 10 a 15 pessoas. a detecção das lesões primarias pode ser vista 4 a 12 semanas após a infecção, mas a a maior
parte dos novos casos costuma aparecer com um ano. Em uma parte dos casos as pessoas
possuem os bacilos estão presentes no organismo, mas o sistema imune está
mantem o controle da doença. Entre os infectados, a probabilidade de adoecer
aumenta, na presença de imunodepressão, causada, por exemplo, por infecção pelo
vírus da imunodeficiência humana (HIV), na presença de desnutrição, silicose,
diabetes, pacientes submetidos a gastrectomia, em usuários de drogas
endovenosas e crack. (BRASIL, 2005)
Os
sinais e sintomas mais comuns são: tosse seca continua, depois com presença de
secreção por mais quatro semanas, transformando-se, na maioria das vezes, em
tosse com sangue; cansaço excessivo; febre baixa; sudorese noturna; falta de
apetite; palidez; emagrecimento acentuado; rouquidão; fraqueza; dores
musculares e prostração. (ROCHA; CRUZ;
FERMINO, 2013)
Um
conjunto de exames bacteriológicos são realizados para se obter o diagnostico e
para controle da doença entre eles estão baciloscopia direta do escarro; cultura
de escarro ou outras secreções; exame
radiológico; tomografia computadorizada do tórax; broncoscopia prova
tuberculínica; exame sorológico e de biologia molecular. (BRASIL, 2005)
As
bactérias do complexo M. tuberculosis
é gram positivos, imóveis, não esporulados, não capsulados, aeróbios estritos e
sua faixa de temperatura ótima de crescimento é 35-37°C, têm sua estrutura
bacilar apresentando-se como bacilos medindo 0,2 a 0,6mm de diâmetro e 1 a 10mm
de comprimento que formam ramos alongados e tortuosos, conhecidos como cordas. (COELHO;
MARQUES, 2006)
A
parede celular de Mycobacterium
tuberculosis, é caracterizada por seu conteúdo rico em lipídeos complexos.
A parede celular que possui características distintas de coloração devido as
paredes celulares ricas nesses lipídeos são características de todos os membros
do gênero Mycobacterium. a parede é constituída ácido micólico (ácidos graxos de cadeia longa com cerca de 60 a 90 átomos
de carbono), ceras e fosfatídeos que aumenta sua virulência, visto que
possuem efeitos biológicos como a formação do
granuloma (ácidos micólicos) e indução de necrose caseosa (fosfolipídios). E è
uma bactéria álcool-ácido resistência (propriedade utilizada na coloração de
Ziehl–Neelsen com fucsina fenicada a quente) é uma característica decorrente da
composição de sua parede celular. (COELHO; MARQUES. 2006; TORTORA;FUNKE;CASE, 2012)
Para o
tratamento da tuberculose, são utilizados esquemas terapêuticos, onde são
utilizados três a quatros medicamentos como objetivo, ter atividade bactericida
precoce; ser capaz de prevenir a emergência de bacilos resistentes; e ter atividade
esterilizante, estes devem ser administrados diariamente, durante
um longo período, e doses semanais, chamadas de dose de ataque, onde a
concentração dos medicamentos é superior, a dose administradas diária e que são
dadas em ambiente ambulatorial, por isso denominadas tratamento diretamente
observado (BRASIL, 2011).
Esse esquema é cuidadosamente criado para cada paciente, pois a dose utilizada
de cada medicamento vareia de acordo com o peso. O esquema básico para adultos
e adolescentes são comprimidos
de doses fixas combinadas dos quatro medicamentos a Rifampicina (R) 150 mg, Isoniazida (H) 75 mg, Pirazinamida
(Z) 400 mg e Etambutol (E) 275 mg, os quatro são administrados durante dois meses,
e apenas o Rifampicina, Isoniazida
são utilizadas nos outros quatro meses. Esse esquema sofre alterações de acordo
com as características de cada paciente, como idade, ou outra doença pré-existente,
e o tipo de tuberculose que será tratado
(SIQUEIRA, 2006).
O uso prologado desses medicamentos pode gerar resistência, nesses
casos a tuberculose se torna multirresistente quando o paciente passa a possuir
bactérias resistentes a mais de um antimicrobiano, nesse caso o tratamento é feito
em centro de referência, usando-se cinco ou seis medicamentos entre eles Terizidona, Pirazinamida, Levofloxacina,
Etambutol, Estreptomicina, por um período de 18 a 24 meses (BRASIL,
2011).
É comum ao tratamento da tuberculose as reações adversas
mais frequentes ao esquema com RHZ, entre esses efeitos estão mudança da
coloração da urina (ocorre universalmente), intolerância gástrica (40%), alterações
cutâneas (20%), icterícia (15%) e dores articulares (4%). Deve ser ressaltado
que quando a reação adversa corresponde a uma reação de hipersensibilidade
grave, por exemplo, plaquetopenia, anemia hemolítica, insuficiência renal entre
outros, o medicamento suspeito não pode ser reiniciado após a suspensão, pois
na reintrodução a reação adversa é ainda mais grave (BRASIL,
2011).
A grande
quantidade de efeitos adversos, e a resistência desenvolvida das cepas de Mycobacterium tuberculosis aos
antibióticos já utilizados no tratamento da tuberculose. Demonstram a
necessidade de desenvolvimento de novas drogas. Os altos custos de tempo e são
fatores que dificultam e atrasam o desenvolvimento de novas drogas. Para aperfeiçoar
o processo e economizar recursos a modelagem molécula, que consiste em uma reunião
de um conjunto de técnicas computacionais que permitem a construção, a
visualização, a manipulação e a estocagem de modelos moleculares
tridimensionais. Pois ela permitem a análise conformacional, o cálculo de
propriedades estéreo-eletrônicas e a análise de variações estruturais que
auxiliam na interpretação das correlações entre as estruturas químicas de uma
série de compostos com a variação da atividade farmacológica. Os estudos
envolvendo a relação estrutura-atividade de uma série de compostos são fundamentais
na analise da atividade e na seletividade, além de guiar a síntese de novas
moléculas, diminuído o universo de compostos a serem testados (MAGALHÃES,
2009).
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