A tuberculose

A tuberculose é uma das doenças causada pelo agente Mycobacterium tuberculosis responsável na pela morte de milhões de pessoas no mundo todos os anos. Apesar de possuir esquemas terapêuticos com diferentes medicamentos, com a intensão de evitar que a bactérias desenvolvam resistência ao fármaco, esse tratamentos possuem diferentes efeitos adversos, além de possui riscos de uma não adesão terapêutica devido ao longo período de tratamento (BRASIL, 2011).

A descoberta de um fármaco com estrutura completamente nova demanda de 10 a 15 anos de esforço de equipes multidisciplinares, envolvendo investimentos em torno de 500 milhões de dólares, segundo informação divulgada no XVII International Symposium on Medicianal Chemistry – Barcelona. Os métodos atuais de busca de novos fármacos contam com forte contribuição dos estudos de QSAR que visam a identificação de compostos líderes e dão embasamento físico-químico para o planejamento de análogos mais específicos, com maior atividade intrínseca ou com melhor perfil farmacológico, aumentando, desta forma, as chances de sucesso de inserção de novos fármacos no arsenal terapêutico. Fornece informações sobre os requisitos estruturais essenciais que permitem uma interação adequada do fármaco no seu sítio receptor. Esta ferramenta também tem o potencial de planejar teoricamente novas moléculas que satisfaçam as propriedades eletrônicas e estruturais para um perfeito encaixe no sítio receptor e resulta em derivados com maior interesse terapêutico, seja por apresentar maior atividade, menor toxicidade ou, ainda, por adquirir características farmacotecnicamente mais adequadas. (RODRIGUES, 2001; SILVA, 2013; TAVARES, 2004)

A tuberculose é uma das doenças recorrentes na atualidade, em 2012 ocorreu 9 milhões de casos novos foram notificados em todo mundo, e aconteceu cerca de 1,3 milhões de mortes em todo o mundo. Estima-se que um terço da população mundial esteja infectado com o agente etiológico da doença. E é a principal causa de morte de pessoas que estão infectadas pelo HIV. (CAVALCANTE; SILVA, 2013).

Essa doença é um problema de saúde publica brasileira é a O Brasil é o 19º país em taxas de incidência, prevalência e mortalidade entre os 22 países de alta carga de doença e possui cerca de 80% dos casos no mundo ocorrem no país, mais de 50 milhões de pessoas estejam infectadas pelo M. tuberculosis, com aproximadamente 80 mil casos novos e quatro a cinco mil mortes a cada ano. Uma doença duas vezes mais comum em homes do que em mulheres, em sua maioria entre indivíduos economicamente ativos, de 15 a 54 anos. (SANTOS; VIEIRA; MAÇANEIRO; SOUZA, 2012; ROGERI; et al., 2013.)

A tuberculose é uma doença granulomatosa caracterizada por necrose caseosa causada por uma bactéria gram positiva chamada de Mycobacterium tuberculosis, também conhecido como bacilo de Koch (BK).  (Paiva. D. D. 2006)  O complexo M. tuberculosis e constituído de varias espécies: M. tuberculosis, M. bovis, M. africanum e M. microti.  O principal reservatório é o homem. A tuberculose e transmitida, sobretudo, através do ar. A fala, o espirro e a tosse de um doente de tuberculose pulmonar bacilífera lança no ar gotículas, contendo no seu interior o bacilo. Calcula-se que, durante um ano, numa comunidade, um individuo bacilifero poderá infectar, em media, de 10 a 15 pessoas. a detecção das lesões primarias  pode ser vista  4 a 12 semanas após a infecção, mas a a maior parte dos novos casos costuma aparecer com um ano. Em uma parte dos casos as pessoas possuem os bacilos estão presentes no organismo, mas o sistema imune está mantem o controle da doença. Entre os infectados, a probabilidade de adoecer aumenta, na presença de imunodepressão, causada, por exemplo, por infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), na presença de desnutrição, silicose, diabetes, pacientes submetidos a gastrectomia, em usuários de drogas endovenosas e crack. (BRASIL, 2005)

Os sinais e sintomas mais comuns são: tosse seca continua, depois com presença de secreção por mais quatro semanas, transformando-se, na maioria das vezes, em tosse com sangue; cansaço excessivo; febre baixa; sudorese noturna; falta de apetite; palidez; emagrecimento acentuado; rouquidão; fraqueza; dores musculares e prostração. (ROCHA; CRUZ; FERMINO, 2013)

Um conjunto de exames bacteriológicos são realizados para se obter o diagnostico e para controle da doença entre eles estão baciloscopia direta do escarro; cultura de escarro ou outras secreções; exame radiológico; tomografia computadorizada do tórax; broncoscopia prova tuberculínica; exame sorológico e de biologia molecular. (BRASIL, 2005)

As bactérias do complexo M. tuberculosis é gram positivos, imóveis, não esporulados, não capsulados, aeróbios estritos e sua faixa de temperatura ótima de crescimento é 35-37°C, têm sua estrutura bacilar apresentando-se como bacilos medindo 0,2 a 0,6mm de diâmetro e 1 a 10mm de comprimento que formam ramos alongados e tortuosos, conhecidos como cordas. (COELHO; MARQUES, 2006)

A parede celular de Mycobacterium tuberculosis, é caracterizada por seu conteúdo rico em lipídeos complexos. A parede celular que possui características distintas de coloração devido as paredes celulares ricas nesses lipídeos são características de todos os membros do gênero Mycobacterium. a parede é constituída ácido micólico (ácidos graxos de cadeia longa com cerca de 60 a 90 átomos de carbono), ceras e fosfatídeos que aumenta sua virulência, visto que possuem efeitos biológicos como a formação do granuloma (ácidos micólicos) e indução de necrose caseosa (fosfolipídios). E è uma bactéria álcool-ácido resistência (propriedade utilizada na coloração de Ziehl–Neelsen com fucsina fenicada a quente) é uma característica decorrente da composição de sua parede celular. (COELHO; MARQUES. 2006;  TORTORA;FUNKE;CASE, 2012)

Para o tratamento da tuberculose, são utilizados esquemas terapêuticos, onde são utilizados três a quatros medicamentos como objetivo, ter atividade bactericida precoce; ser capaz de prevenir a emergência de bacilos resistentes; e ter atividade esterilizante, estes  devem ser administrados diariamente, durante um longo período, e doses semanais, chamadas de dose de ataque, onde a concentração dos medicamentos é superior, a dose administradas diária e que são dadas em ambiente ambulatorial, por isso denominadas tratamento diretamente observado (BRASIL, 2011). Esse esquema é cuidadosamente criado para cada paciente, pois a dose utilizada de cada medicamento vareia de acordo com o peso. O esquema básico para adultos e adolescentes são comprimidos de doses fixas combinadas dos quatro medicamentos a Rifampicina (R) 150 mg, Isoniazida (H) 75 mg,  Pirazinamida  (Z) 400 mg e  Etambutol (E) 275 mg, os quatro são administrados durante dois meses, e apenas o Rifampicina, Isoniazida são utilizadas nos outros quatro meses. Esse esquema sofre alterações de acordo com as características de cada paciente, como idade, ou outra doença pré-existente, e o tipo de tuberculose que será tratado (SIQUEIRA, 2006).

O uso prologado desses medicamentos pode gerar resistência, nesses casos a tuberculose se torna multirresistente quando o paciente passa a possuir bactérias resistentes a mais de um antimicrobiano, nesse caso o tratamento é feito em centro de referência, usando-se cinco ou seis medicamen­tos entre eles Terizidona, Pirazinamida, Levofloxacina, Etambutol, Estreptomicina, por um período de 18 a 24 meses (BRASIL, 2011).

É comum ao tratamento da tuberculose as reações adversas mais frequentes ao esquema com RHZ, entre esses efeitos estão mudança da coloração da urina (ocorre universalmente), intolerância gástrica (40%), alterações cutâneas (20%), icterícia (15%) e dores articulares (4%). Deve ser ressaltado que quando a reação adversa corresponde a uma reação de hipersensibilidade grave, por exemplo, plaquetopenia, anemia hemolítica, insuficiência renal entre outros, o medicamento suspeito não pode ser reiniciado após a suspensão, pois na reintrodução a reação adversa é ainda mais grave (BRASIL, 2011).

A grande quantidade de efeitos adversos, e a resistência desenvolvida das cepas de Mycobacterium tuberculosis aos antibióticos já utilizados no tratamento da tuberculose. Demonstram a necessidade de desenvolvimento de novas drogas. Os altos custos de tempo e são fatores que dificultam e atrasam o desenvolvimento de novas drogas. Para aperfeiçoar o processo e economizar recursos a modelagem molécula, que consiste em uma reunião de um conjunto de técnicas computacionais que permitem a construção, a visualização, a manipulação e a estocagem de modelos moleculares tridimensionais. Pois ela permitem a análise conformacional, o cálculo de propriedades estéreo-eletrônicas e a análise de variações estruturais que auxiliam na interpretação das correlações entre as estruturas químicas de uma série de compostos com a variação da atividade farmacológica. Os estudos envolvendo a relação estrutura-atividade de uma série de compostos são fundamentais na analise da atividade e na seletividade, além de guiar a síntese de novas moléculas, diminuído o universo de compostos a serem testados (MAGALHÃES, 2009).


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